Dans un monde où les humains et les animaux anthropomorphiques vivent côte à côte, BoJack Horseman, un cheval acteur connu pour avoir joué dans une sitcom fictive des années 1990, Horsin' Around (VF : Galipettes en famille), vit à Hollywoo (la version de Hollywood renommée après la disparition de la lettre D du panneau) et tente de retrouver la célébrité avec une autobiographie écrite par son oeuvre littéraire, Diane NGuyen.
BoJack jongle entre une vie de débauche et des amis souvent encombrants : Princess Carolyn, tour à tour sa petite amie, son ex-petite amie et son agent, Todd Chavez, qui habite chez lui et se considère comme son colocataire, et Mr. Peanutbutter, son ami et ennemi à la fois, héros d'une sitcom du même style et de la même époque que BoJack, mais ayant toujours du succès.
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